En komedie, der foregår i Mellemkrigstiden og handler om Monsieur Gustave H., der er ansat på det berømte europæiske luksushotel, The Grand Budapest Hotel. Som concierge er det hans opgave at tage imod hotellets gæster og servicere dem til mindste detalje. Derfor er han ikke uden grund ret ombejlet og oplagt at udnævne som mentor for den nyansatte, unge lobby-dreng, Zero Moustafa. De to bliver snart gode venner, og Zero kommer sin vellidte mentor til hjælp, da en ældre, kvindelig hotelgæst findes død. Det viser sig nemlig, at hun har efterladt netop Gustave et værdifuldt maleri, der bl.a. vikler ham ind i en kompleks strid om en stor familieformue.